Im Jahr 1984 spielte Jon Cryer seine erste Rolle als Protagonist in Jerry Schatzbergs Spielfilm Eine starke Nummer an der Seite von Demi Moore. In den folgenden Jahren hatte er hauptsächlich Auftritte in Komödien und Brat Pack-Filmen wie etwa als „Duckie“ Dale in Pretty in Pink (1986), wodurch er seinen Bekanntheitsgrad weiter steigern konnte. Außerdem war Cryer im Jahr 1987 als Hauptdarsteller in Dudes – Halt mich fest, die Wüste bebt! und in Superman IV – Die Welt am Abgrund. Der Slapstick-Fliegerfilm Hot Shots! – Die Mutter aller Filme von 1991 brachte ihn erstmals mit Charlie Sheen und Ryan Stiles zusammen ins Kino. Für die Filme Die Sache mit den Frauen (1986) und Went to Coney Island on a Mission from God…. Be back at five (1998) fungierte er jeweils als Hauptdarsteller und Drehbuchschreiber. Der Durchbruch als Fernsehdarsteller gelang Cryer im Jahr 2003 mit der Sitcom Two and a Half Men, für die er erneut mit Charlie Sheen und Ryan Stiles, aber auch mit Ashton Kutcher und Angus T. Jones vor der Kamera stand. Die Rolle des Tollpatsches Alan Jerome Harper brachte ihm in den Jahren 2006 bis 2008 drei Emmy-Nominierungen in Folge ein.