Fred ging nach der High School zunächst zur Navy, um dort während des Zweiten Weltkriegs als Funker auf einem U-Boot-Jäger im Pazifik zu dienen. Nach seiner Entlassung nahm der Harvard-Absolvent Schauspielunterricht und spielte einige Jahre auf verschiedenen Bühnen und in einigen Fernsehserien. Die bekannteste Rolle des 1,96 Meter großen Fred Gwynne war sicher die des Herman Munster in der Fernsehserie The Munsters. Nachdem The Munsters abgesetzt wurden, bekam Gwynnes Karriere einen Knick, da viele Besetzungschefs ihn auf das Rollenmuster ‘Herman Munster’ festgelegt sahen. Dennoch trat er in seiner fast 40-jährigen Kino-Karriere in Klassikern auf wie Die Faust im Nacken, Cotton Club, Eine verhängnisvolle Affäre und Mord in schwarz/weiß. Seine wohl bekannteste Kinorolle hatte er in Friedhof der Kuscheltiere nach dem Roman von Stephen King.